生物医药公司香港上市解析（发行人篇）

自2018年4月30日香港联合交易所（简称“联交所”）引入《主板上市规则》第18A章的上市制度以来，没有收入的生物科技公司可以在联交所主板上市。截至2020年6月，已有18家公司登陆联交所。

两年前上市制度改革初期，首批上市股份的表现并不理想，也未如投行预期出现溢价。目前香港上市生物科技公司估值极不对称，生物医药公司都面临研发周期长、资金投入高、产品上市成功率低的问题，这也成为投资者担忧的重点。由于投资者难以评估公司的市盈率及估值，导致成交量总体偏低。为能准确客观地评估估值，投资者需要了解公司成功研发产品的机会以及产品未来可为公司带来的价值增长潜力，因此生物医药公司招股书的作用相较其他行业更为重要。

2020年4月，联交所更新了两份指引信（HKEX-GL92-18和HKEX-GL85-16），并发布了新的指引信（HKEX-GL107-20），阐明联交所在生物医药公司上市合适性和现有股东在IPO中能否认购股份的立场，细化了生物医药公司在招股书的披露事宜。联交所上市科的IPO审核组有两个专门的小组来审阅生物科技公司，这两个小组的工作人员都具有生物、医学、化学等专业背景。总体来说，联交所的指引信要求公司应当在保证科学准确度的前提下，在招股书的概要章节使用浅显的语言对科学数据予以披露，使其更具可读性并易于理解。同时，公司需要以客观的方式披露其核心产品的研发时间表，并警示投资者可能因研发失败而损失其所有投资这一风险因素。 

一本清晰易读的招股书需要将公司的业务与前景描述清楚，尤其是要对以下几个要素进行充分阐述：

生物医药公司的本质在于创新，无论是化学实体、生物制剂、基因治疗、细胞治疗，还是医疗器械，招股书的目标都应当展现出公司的产品与以往、或者同类产品的不同之处。在阐述创新之处时，投资者关注的方向包括：新的作用机理 （缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)）、新颖的机制、新颖的靶点、新的临床适应症、新的治疗原理（目前治疗方法的局限性）、尚未被发现的医疗需求、新的物质组成、或者新的给药方案。

如果公司的核心产品是药品或生物制剂，应当介绍产品是否探索更多适应症（如肝细胞癌、结直肠癌、肾细胞癌和妇科癌症等）来实现其核心产品商业潜力最大化。投资者希望了解公司用来推进临床后期的候选药物尽快进入上市审批的措施。对于公司研发的临床前管线中的产品，投资者希望知道公司每年能推动几种新产品进入临床试验，在设计临床研究方面是否有足够的本土化知识，是否有与研究机构合作开发新候选药物。

大多数招股书会将产品管线按照临床前、中、后期的进度先后通过列表的方式展示，一目了然。表格应当列举出产品的不同阶段（IND，NDA阶段），治疗领域（细分到不同的适应症）和产品商业化权利的范围（中国或全球）。很显然，正在进行或已完成3期临床试验的药物自然对于投资者来说有着更大的商业化潜力。

对于临床试验，联交所要求公司详述产品针对何种病症、试验地点、试验地点数量、当前患者的数量、未来计划招募的患者数量以及给药量等。每次试验的主要终点是什么（总生存期或无进展生存期、剂量限制性毒性、肿瘤反应以及临床和实验室不良事件等）。公司需要披露临床研究的结果对于评估药品的安全性和疗效等产生何种帮助。

同时，投资者关注公司如何加速开发创新药物。由于临床开发一直是中国开发创新药物的瓶颈，多数生物医药公司会选择与全球著名的第三方CRO(Contract Research Organization)结成合作伙伴进行试验。生物医药公司是否对CRO定期进行评估以确保试验对象的安全、试验数据完整以及是否符合监管规定，重要里程碑的达成情况（患者资格审查、医疗数据审查及严重不良事件审查），这些细节都是需要在招股书里披露的信息。

同时，投资者会评估公司的临床开发计划，包括科学原理（如作用机制、临床前数据、现有临床数据及研究机会评估）和市场价值评估（可医治的患者人数评估、市场评估分析及竞争概况）。公司应披露试验方案的细节，例如方案设计，研究目标及终点、研究人数（样本规模及纳入/排除标准）、研究持续时间、随机方法、不良事件及严重不良事件、质量控制及质量保证和数据管理；试验准备 （选址及造访实验室）；患者招募（根据研究设计进行患者评估以及取得其的知情同意）；患者给药(日常测量及不良事件监测)以及结果测量(疗效及安全终点数据评估)。

帮助投资者了解并评价公司所处的竞争环境至关重要。公司可以认可产品的相关适应症，开发中的新产品，开发阶段和公司赞助开发，以及生物仿制药的种类与进展。

市场调查是评价竞争环境的基础。生物医药公司的市场调查分为以下几类:学术的、政府机构（例如来自FDA，CDC，WHO等机构）、专有数据（例如，来自独立研究和数据分析提供商，例如AMR）、由公司委托（例如，第三方顾问的公司赞助报告），或者由公司自己开展的调研。联交所要求发行人应在招股书中比较其产品与直接竞争产品在技术、适应症、目标市场的差异；其核心产品及其他主要管线产品在拟推出目标市场的竞争形势（包括针对相同适应症的竞争对手管线产品的名称、价格、专利届满日期、和补贴与赠药安排）。

在描述产品所处行业时，公司应当援引行业报告，描述产品所针对适应症的总发病率、治愈率等，同时可以预计产品所在细分领域在未来5年的市场规模，以及中国以及全球市场的销售额和复合年增长率。联交所指引信GL107-20要求公司介绍公司的竞争对手产品名称、适应症、临床试验阶段等。如果有已上市药物，公司应当披露该药物在全球或者在中国目前的销售额、补贴、赠药安排以及专利到期情况等。

商业化和潜在市场前景是投资者评判公司价值的重要指标。生物药物研发公司能否抢占赛道和时间是最为关键的竞争力，谁能率先研发成功并且获批上市，谁就能在这一赛道胜出并且获得丰厚的利润。无论是药品、生物制剂还是医疗器械，要想领先他人并不容易。以肿瘤免疫治疗（免疫检查点）来说，虽然不同生物医药公司的产品所宣传的适应症不同，但实际上PD-1药物作为生物大分子药物，即便是针对不同适应症的PD-1，其作用机理和基本结构在原则上都是一样的，只是在生物制备和结构细节上的差异导致了相对的差异化，而这些差异并不会让PD-1药物在治疗方面发生本质上的改变。目前国内共有7种PD-1药物获批上市，88种药物正在研制，预计该类药物在2020年的市场规模合计仅约20亿美元，进一步分配每种药品的份额会更小。市场规模有限，市场竞争便会变得异常激烈。因此，如果公司现有竞争药物和候选药物的数量众多，市场领域竞争日趋激烈，公司需要用大篇幅来说明为何自身产品有超过竞争对手的优势。不过，针对适应症的患者人群渗透率以及价格估算的研究，或基于这些研究的做出的公司产品模型，出于风险与法律责任的原因，多数保荐人不会将其纳入招股书。

对于未盈利的生物医药公司来说，有关生产制造方面的描述可以相对简单。公司应确保关键供应链要素的来源和可用性，描述基础设施和未来扩建计划的设计符合中国及国际制药标准，和国际药品生产质量管理规范(GMP)的生产设施。

出于成本与风险管控因素，初期的生物公司一般不会配备规模庞大的销售团队。如果商业化就在12个月内，或推出首款产品之前，公司应当有长远的计划将扩大商业化团队的规模，聘请拥有销售、营销和市场准入的商务团队。投资者普遍认为经验丰富的商业化团队会增强公司的竞争力。同时，如果公司与国际药企有合作销售安排，那么公司可以借助这些企业对中国市场的深入了解及在中国市场建立的长期销售网络制度关系巩固其市场竞争地位。

生物医药公司的商业化功能一般涵盖市场推广、销售、医疗事务及市场准入。如果公司计划在12个月内开始商业化，不妨提供具体步骤，例如公司打算建设自己的销售团队，还是通过结为合作伙伴来实现。如果自建团队，应介绍销售队伍的规模和目标机构（例如专科诊所、移植中心、三甲医院等）。商业化计划应围绕市场策略展开。

大多生物医药公司自成立之初就对标世界一流的医药巨头，着手创建一个集候选药物的发现、开发、CMC及生产及商业化为一体的全面集成平台，使其产品适用多种类的疾病领域。全面集成的平台能使不同职能团队在候选药物生命周期中的各关键环节之间无缝合作，从而提高开发速度和成功率，降低开发成本。如果与研究机构或药企有合作，公司需要披露合作背景、重大条款细则、以及知识产权的权利分配，产品所覆盖的市场，公司是否优先考虑开发任何具有战略或商业重要性的产品等。对于已经商业化的公司来说，需要详细地讨论价格、保险范围和包销动态。

生物医药公司的知识产权至关重要。根据《上市规则》第18A章，申请人必须具备针对其核心产品的注册专利、专利申请和或知识产权。从目前上市的生物科技公司招股书中发现，除自有注册专利或专利申请外，公司也常与其他生物科技公司订立涉及核心产品的引进授权安排。这类生物科技发行人或是取得了开发、生产和商业化其核心产品的独家许可，或是取得了营销某些商业化产品的独家许可。

公司在介绍专利时，应当说明专利类型和保护范围，是已颁发的专利还是正在申请的专利，公司是否拥有与第三方授权的专利，是否属于FDA“橙皮书”中列出的专利，提交和发布专利的地区（公司产品的主要市场中是否有专利保护），专利保护期限。

除了知识产权以外，商业机密也能构成生物医药公司的护城河。商业机密的涵盖范围很广，包括机密和未申请专利的专有技术（例如，制造专有技术）；保密协议，限制披露的机密性协议，物理上的操作限制（例如，限制访问，防火墙，访问权限等）；排他性、非竞争性和其他限制性契约等等。

公司应在招股书中披露就核心产品和管线产品的所处阶段，包括是临床前研发，研究性新药（IND）的申请和审查，I，II和III，IV期（上市后）试验，新药申请（NDA）或是生物制剂许可证申请（BLA）和批准，加快开发和审查程序，亦或是新产品申请（ANDA）。联交所要求公司披露就临床试验与主管当局（如中国国家药品监督管理局，下称NMPA）进行口头或书面沟通的概要，包括NDA前会议的沟通，不反对进行下一期临床试验的态度，产品是否被列入优先审评程序。假如主管当局对临床试验提出重大疑虑，公司亦需要如实说明。如果公司的产品被归类为罕见病药物或创新疗法，公司需要披露该药物符合监管途径的基准、该监管分类下所获得的豁免，以及按此途径取得批准的好处。

无论达到商业化阶段与否，生物医药公司与国际大型药企共同开发候选药物不仅能降低研发成本与风险，更能快速地获得市场优势。投资者非常关心与这些药企的合作协议的条款。除了合作协议中的保密条款限制公司对外披露候选药物的细节以外，公司应当介绍合作的范围与内容，是独家授权（有没有地域范围限制）、共同研发亦或是联名销售安排等。投资者普遍认为与国际一线药企如礼来、安进等合作协议体现了生物医药公司较高的研发水平，同时国际战略合作伙伴能为公司扩张提供强大的助力，包括专业知识与技术、速度、灵活性及较低的成本结构。

多数的合作协议会规定合作双方是否共同负担在中国开发药品的成本，并平分净销售额与开支之间的差额。国际药企以对公司有前期付款作为药品开发以及作为其享协议下权利和义务的对价。倘若药品达到净销售目标，生物医药公司将有权获得阶段付款。投资者会关心双方如何对中国产品的开发及商业化活动做出决策，即哪一方对中国产品的开发拥有最终决策权。即在监管机构批准该产品后，哪一方拥有商业化开发的最终决策权？是否双方维持对各自开发知识产权的拥有权？有没有单向或双向授出若干专利、专有技术及授权（非独家或独家）？以及协议的年期（首次商业销售后第X年，或按照专利期，或分区域逐年续期等）为多久？

《上市规则》第18A.05条要求生物科技公司必须在显眼位置作出警示，告诫投资者有关核心产品最终不一定能成功开发及营销。公司应当阐述风险生物医药公司所普遍存在的风险和不确定性，即在可预见的未来，尤其是在临床或技术开发的早期阶段的公司，预计会出现持续的净损失。其次，公司的运营与前景严重地依赖对尚未投放市场的候选药品或生物制剂（以及候选产品可能永远无法进入市场的可能性）。最后，公司应当提醒投资者产品发展以及商业化都依赖继续的融资，这种融资的无法保证，并且会导致大量的股份稀释。

开发和商业化有关的风险 公司应当从以下几方面来阐述：首先，公司的运营历史、临床开发、监管批核、制造工艺和商业化都尚在初期，尚未成熟。公司的运营与前景严重依赖于其药物研发能力，以及将目前尚未获批或上市的候选产品商业化并获得普遍认可的能力。公司应当说明市场对一种药品的接受度是反复无常的，对药品的定价往往难以预测，对于市场的波动公司没有能力左右。因此即使在研药物获得监管批准，其可能无法获得商业成功所需的医学界医生、患者、第三方付款人及其他参与者的市场认可度。

监管批准和合规相关的风险 公司需要阐明产品的适销性和商业成功几乎完全取决于监管审查，而监管审查是难以预测的，其中监管搁置的风险就足以导致药品开发前功尽弃。公司需要明确指出在获得监管批准这一方面存在重大不确定性，这有多重原因导致，也许是因为公司无法证明药物或生物制剂的安全性或有效性，也许是因为在临床试验中招募患者时出现延误或困难，也许是无法顺利开设临床试验站点，也许是药品有潜在的不良副作用或意外特性等。获得美国食品药品监督管理局（FDA）、国家食品药品监督管理总局（NMPA）、欧洲药品管理局（EMA）或其他同等药品管理局的药物候选监管批准可能会耗费大量时间，为遵守日益增多的新法规和政策，公司需要花费大量时间成本。对于这种持续的合规义务和监管审查，公司会付出大量的费用。即使付出了费用后，如果不符合医疗保健、欺诈和其他法律的，公司将承担重大处罚责任。

生产制造和与第三方研发有关的风险 由于大多数生物医药公司或多或少依赖合作协议,无论是与第三方进行的临床前研究和试验，或是与CMO进行的生产制造在研药物。如果这些第三方未成功履行合同约定或达成预期指标，那么公司可能无法为其药物取得监管批准或进行商业化，而在研制药物和业务可能会受到重大损害。

与知识产权有关的风险 公司需要正视在知识产权保护或独占性的缺失，例如专利保护期限不足◦ 如果公司对外许可了第三方知识产权，那么应当充分考虑到不遵守许可协议下的义务的风险。各个国家或地区在知识产权保护方面有差异，公司需要向投资者指出这些差异所带来的风险。对知识产权保护的不足就会导致竞争对手企业开发，甚至提前商业化与本公司相似或相同的产品与技术，并直接与公司竞争，从而打击公司的生产前景。

针对投资者普遍关心的，IPO募集的资金足以达到下一个拐点吗？联交所要求上市募集资金需要满足公司上市后至少12个月内的至少125\%的成本（包括一般行政成本、经营成本以及研发成本）。除此以外，公司还需要在招股书中披露以下信息：（1）IPO前每轮融资的估值，并参照产品发展和竞争优势对之前一轮估值出现的重大波动作出说明；（2）关于资深投资者的背景及其在生物科技领域投资业绩记录的重要信息；（3）业绩记录期内因可转债将在上市时转换为净资产导致公允价值出现重大变化而产生的任何净负债；（4）资本消耗率，即在合理期限内在有或没有上市所得款项的情况下维持生存能力；（5）根据资本消耗率拟定的下一轮融资时间表。

生物医药公司依赖持续的股权融资，按照国际会计准则，可转换可赎回优先股和普通股发行认沽期权是金融工具，按公平值计算，并且这些变动会计入损益表的其他金融负债。对于金融工具的公平值变动，除了公司应当根据每轮私募投资者的估值结果进行披露，有时还需要参考国际商业估值师的估值报告。优先股将于IPO时自动转换为股份，公司可能需要在定价前重估优先股，这种优先股的公平值变动（亏损）可能会对公司的财务状况及表现产生重大影响，因此需要在招股书披露。

大多数生物医药公司的产品尚未获准进行商业销售，因此不会产生销售收入。公司的绝大部分经营亏损是由于研发开支、行政开支、业务发展开支及融资成本所致。投资者非常关注于了解公司在未来几年重大开支及经营亏损的构成，通常这些开支和亏损是由以下几个部分组成：对候选药物进一步进行临床前研究及开发活动，继续进行临床开发并寻求监管机构批准，推出管线产品而开展的商业化活动，以及增聘人员以经营具有先进的临床候选药物管线产品的全面集成平台。